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方唯硕
论文题目:中国红豆杉枝叶中紫杉烷的化学研究及紫杉醇类似物母核的结构修饰
作者简介:方唯硕,男,1967年生,1993年从师于梁晓天教授,于1997年7月毕业于中国协和医科大学药物化学专业并获理学博士学位。
摘 要
紫杉醇最初是从短叶红豆杉的树皮中分离出的抗肿瘤活性成分,是治疗转移性卵巢癌和乳腺癌最好的药物之一.为了避免破坏有限的天然资源,人们利用红豆杉属植物中可再生的枝叶部分提取前体化合物10-去乙酰巴卡亭III,然后用半合成的方法制备药用紫杉醇.因此,从红豆杉属植物中寻找新的前体化合物以及对已知的紫杉醇类似物进行结构修饰,可以成为研制新一代紫杉醇类药物的途径.
1.中国红豆杉枝叶中紫杉烷类成分的化学研究
该植物乙醇提取物的几个不同洗脱部分对三种肿瘤细胞株显示抗癌活性.我们从中提取分离得到并鉴定了14个紫杉烷类成分,包括一类新骨架类型的双环紫杉烷类化合物.得到的新化合物共6个,其中4个属于6/12环系的双环紫杉烷,即taxachitriene
A, taxachitriene B, 20-deacetyltaxachitriene A, 5-deacetyltaxachitriene B.另外2个新化合物是taxuchin
B, 5-acetyltaxinine M.已知化合物为紫杉醇, 10-去乙酰紫杉醇,10-去乙酰三尖杉宁碱,10-去乙酰巴卡亭III,1-hydroxy-7,
9-dideacetylbaccatin I, taxacin,taxinine M,taxagifine.Taxachitrienes的结构是用波谱方法和化学反应确定的,其中包括用NOE差谱的方法推定其相对构型和优势构象.此外,还归纳了axachitrienes的波谱特证.这类化合物的发现极大地支持了有关紫杉烷二萜化合物的生源合成假说.
2.紫杉醇类似物母核的结构修饰
利用已知化合物7-表-10-去乙酰紫杉醇为起始物,对其C-10,
C-14, C-2, C-7位进行了结构修饰,共合成50个目的物及中间体,其中42个为新化合物,并对其中数个化合物进行了药理筛选.在合成过程中研究了紫杉烷的化学反应性,主要内容有:(1)考查了10b-OH和7a-OH的相对反应性,并研制出高产率半合成7-表紫杉醇的路线;(2)对7a-OH游离的底物中10b-OH进行三氟甲磺酸酯化的过程中,得到10-oxo重排产
物,经研究该产物的生成与7a-OH的帮助有关.在10,11/12,18双键重排产物的还原反应中也发现了7a-OH邻位基团效应;(3)仔细研究碱性条件下7-表差向异构化,提出13a-OH是控制产物比例的重要因素;
(4)经烯醇硅醚引入14位溴取代基.这是首次报道合成含溴的紫杉醇类似物,也是除
14b-OH-10-deacetylbaccatin III外唯一同时具有13,14位取代的紫杉醇类似物;
(5)通过2a甲磺酸酯成功地在2a位引入含氮取代基,并提出这一不寻常的取代情况应归于1,
2(b)-环氧化baccatin III类化合物中间体.
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